過(guò)去幾十年間，抗菌素藥物已經(jīng)成為治療的重要工具。同時(shí)，微生物對(duì)原本能夠有效治療其所引起的感染的抗微生物藥物產(chǎn)生抵抗性。專(zhuān)家表示，使用抗生素最好是“一刀斃命”，最忌諱的就是“溫柔一刀”。由于使用劑量不足，細(xì)菌慢慢會(huì)習(xí)慣抗生素，長(zhǎng)期下去就會(huì)產(chǎn)生耐藥性。實(shí)際上，早在青霉素發(fā)現(xiàn)者亞歷山大·弗萊明1945年獲得諾貝爾獎(jiǎng)時(shí)，他就曾預(yù)言，只要人們一直使用，抗生素的效用將持續(xù)下降。細(xì)菌藥物酶使抗菌藥物失活是耐藥性產(chǎn)生的最重要機(jī)制之一，使抗菌藥物作用于細(xì)菌之前即被酶破壞而失去抗菌作用。這些滅活酶可由質(zhì)粒和染色體基因表達(dá)。又有由于改變了細(xì)胞內(nèi)膜上與抗生素結(jié)合部位的靶蛋白，降低與抗生素的親和力，使抗生素不能與其結(jié)合，導(dǎo)致抗菌的失敗。細(xì)菌接觸抗生素后，還可以通過(guò)改變通道蛋白（porin）性質(zhì)和數(shù)量來(lái)降低細(xì)菌的膜通透性而產(chǎn)生獲得性耐藥性。某些細(xì)菌能將進(jìn)入菌體的藥物泵出體外，這種泵因需能量，故稱(chēng)主動(dòng)流出系統(tǒng)（active efflux system）。當(dāng)細(xì)菌以生物被膜形式存在時(shí)耐藥性明顯增強(qiáng)(ro一1000倍)，抗生素應(yīng)用不能有效清除BF，還可誘導(dǎo)耐藥性產(chǎn)生。交叉耐藥性則指致病微生物對(duì)某一種抗菌藥產(chǎn)生耐藥性后，對(duì)其他作用機(jī)制相似的抗菌藥也產(chǎn)生耐藥性。

耐藥微生物（包括細(xì)菌、真菌、病毒和寄生蟲(chóng)）能夠承受住抗菌素（如抗生素）、抗真菌藥、抗病毒藥和抗瘧藥等抗微生物藥物的攻擊。這樣一來(lái)，標(biāo)準(zhǔn)的治療就失去了效果，感染持續(xù)存在，傳染他人的風(fēng)險(xiǎn)更大。耐藥菌種的進(jìn)化是一種自然現(xiàn)象，發(fā)生在微生物錯(cuò)誤地復(fù)制自身或微生物之間交換耐藥特征的情況下。抗微生物藥物的使用和誤用會(huì)加快耐藥菌種的出現(xiàn)。感染控制做得不好，衛(wèi)生條件不具備以及處理食物不當(dāng)都會(huì)促進(jìn)抗微生物藥物耐藥性的進(jìn)一步擴(kuò)散?？股啬退幮詫?zhuān)指引起感染的普通細(xì)菌所出現(xiàn)的對(duì)抗生素的耐藥性?？刮⑸锼幬锬退幮允且粋€(gè)含義更為廣泛的術(shù)語(yǔ)，包括對(duì)治療由寄生蟲(chóng)（如瘧疾）、病毒（如艾滋病毒）及真菌（如念珠菌）等其它微生物引起的感染的藥物耐藥。新的耐藥機(jī)制出現(xiàn)并在全球傳播，威脅著我們治療普通傳染病的能力，導(dǎo)致原本可以繼續(xù)正常生活的人死亡或殘疾。如果沒(méi)有有效的抗感染治療，許多標(biāo)準(zhǔn)的治療方法都會(huì)失敗或變成高風(fēng)險(xiǎn)程序。耐藥微生物引起的感染常常對(duì)常規(guī)療法沒(méi)有反應(yīng)，造成長(zhǎng)期患病、衛(wèi)生保健支出增加和更大的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

2000年，CDC研究人員分析了一個(gè)名為“重癥監(jiān)護(hù)細(xì)菌耐藥性流行病學(xué)”（ICARE）的監(jiān)測(cè)項(xiàng)目所得到的數(shù)據(jù)。該項(xiàng)目歷時(shí)6年，旨在監(jiān)控重癥監(jiān)護(hù)室中不同尋常的抗藥因子。從ICARE項(xiàng)目?jī)?chǔ)備的大量生物樣品中，科學(xué)家檢測(cè)出一種特別的樣本——克雷伯氏桿菌。1996年，這種細(xì)菌取自美國(guó)北卡羅來(lái)納州的一位患者。當(dāng)時(shí)，它對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗生素幾乎沒(méi)有抵抗力。這種抗生素發(fā)明自上世紀(jì)80年代，是一種強(qiáng)有力的廣譜抗菌素。醫(yī)生認(rèn)為，謹(jǐn)慎使用能夠確保碳青霉烯類(lèi)抗生素等最后的藥物，在未來(lái)十幾年內(nèi)有效。但是這種克雷伯氏桿菌菌株打破了這一想法。這種細(xì)菌能夠產(chǎn)生一種名為“肺炎克雷伯氏桿菌碳青霉烯酶”（KPC）的酶，從而擊潰碳青霉烯類(lèi)抗生素的攻擊。更重要的是，編碼這種酶的基因存在于質(zhì)粒內(nèi)，能容易地從一個(gè)細(xì)菌轉(zhuǎn)移到另一個(gè)細(xì)菌。碳青霉烯類(lèi)抗生素抗性出現(xiàn)了。2003年，紐約州立大學(xué)（SUNY）唐斯泰特醫(yī)學(xué)中心微生物實(shí)驗(yàn)室和附近醫(yī)院的合作者們得出了結(jié)論，在過(guò)去的6年里，少量患者被診斷出克雷伯氏桿菌感染，并且部分對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗生素產(chǎn)生耐藥性。在紐約布魯克林一家醫(yī)院暴發(fā)大規(guī)模感染，19位患者中9人死亡。到2007年，紐約市發(fā)現(xiàn)的克雷伯氏桿菌中，有21%攜帶了碳青霉烯類(lèi)抗生素抗性質(zhì)粒。CREs是人到人傳播，而非在不同地區(qū)單獨(dú)出現(xiàn)?！蹲匀弧冯s志報(bào)道稱(chēng)，英國(guó)首席醫(yī)療官Davies將CREs描述成堪比恐怖主義的威脅?！拔覀兠媾R一個(gè)非常嚴(yán)峻的問(wèn)題，亟須預(yù)警。”美國(guó)疾病控制和預(yù)防中 心（CDC）主任Frieden說(shuō)。Frieden和Davies希望能夠打破公眾對(duì)抗生素耐藥性的漠視態(tài)度。但是，CDC流行病學(xué)家 Alexander Kallen表示：“要干預(yù)和阻止情況的持續(xù)惡化已經(jīng)太晚了?！?/span>

2013年，中國(guó)學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)通報(bào)》上的一篇文章稱(chēng)，中國(guó)地表水中含有68種抗生素，且濃度較高，另外還有90種非抗生素類(lèi)的醫(yī)藥成分被檢出。該文章由華東理工大學(xué)、同濟(jì)大學(xué)和清華大學(xué)的研究機(jī)構(gòu)共同完成，針對(duì)的是中國(guó)地表水中的“藥物和個(gè)人護(hù)理品”成分。據(jù)了解，藥物和個(gè)人護(hù)理品（PPCPs）包括各種處方藥、非處方藥和化妝品等，典型的非處方藥包括抗生素、消炎藥、鎮(zhèn)靜劑。文章稱(chēng)，在中國(guó)水體中被調(diào)查研究的158種藥物和個(gè)人護(hù)理品里，被研究最多的前10種物質(zhì)均為抗生素。文章稱(chēng)，已有約68種抗生素在中國(guó)的地表水環(huán)境中被檢出，而且被檢出抗生素的總體濃度水平與檢出頻率均較高，其中一些抗生素在珠江、黃浦江等地的檢出頻率高達(dá)100%，有些抗生素檢出的濃度高達(dá)每升幾百納克，工業(yè)發(fā)達(dá)的國(guó)家則小于20納克。文章稱(chēng)，中國(guó)每年大約生產(chǎn)1300種化學(xué)原料藥及化妝品，其中抗生素類(lèi)PPCPs年產(chǎn)量在3.3萬(wàn)噸以上，這可能是水環(huán)境中頻繁檢出高濃度抗生素PPCPs的重要原因。中國(guó)是世界上濫用抗生素最嚴(yán)重的國(guó)家之一，中國(guó)藥物產(chǎn)量的70%是抗生素，這個(gè)比例在西方國(guó)家只有30%。10多年前，中國(guó)大腸桿菌（攜帶超光譜β內(nèi)酰胺酶的一類(lèi)耐藥大腸桿菌）主要集中在醫(yī)院。而根據(jù)最近的文獻(xiàn)，目前在中國(guó)的醫(yī)院和社區(qū)的檢出率已沒(méi)有明顯差別。

2014年，世衛(wèi)組織出版首份有關(guān)抗微生物藥物耐藥性監(jiān)測(cè)的全球報(bào)告，其數(shù)據(jù)來(lái)自114個(gè)國(guó)家。世衛(wèi)組織這份報(bào)告題為《抗菌素耐藥：全球監(jiān)測(cè)報(bào)告》首次審視了全球的抗菌素耐藥情況，包括抗生素耐藥性，其中注意到多種不同的傳染因子正在產(chǎn)生耐藥性，但報(bào)告?zhèn)戎赜谠斐裳焊腥荆〝⊙Y）、腹瀉、肺炎、尿道感染和淋病等常見(jiàn)嚴(yán)重疾病的七種不同細(xì)菌對(duì)抗生素的耐藥性。調(diào)查結(jié)果值得高度關(guān)注，其中記載了全世界所有地區(qū)抗生素耐藥的情況，尤其針對(duì)作為“最后手段”的抗生素。報(bào)告表明這種嚴(yán)重威脅不再是未來(lái)的一種預(yù)測(cè)，目前正在世界上所有地區(qū)發(fā)生，已對(duì)公共衛(wèi)生構(gòu)成重大威脅。“如果沒(méi)有眾多利益攸關(guān)方的緊急協(xié)調(diào)行動(dòng)，世界就會(huì)邁向后抗生素時(shí)代，多年來(lái)可治療的常見(jiàn)感染和輕微傷痛可再一次置人于死地”，世衛(wèi)組織衛(wèi)生安全事務(wù)助理總干事KeijiFukuda博士說(shuō)?！俺俏覀儾扇★@著行動(dòng)加強(qiáng)努力預(yù)防感染并改變我們生產(chǎn)、發(fā)放和使用抗生素的方法，否則世界將失去越來(lái)越多的全球公共衛(wèi)生產(chǎn)品，其影響將是災(zāi)難性的”。

報(bào)告的主要調(diào)查結(jié)果包括：對(duì)常見(jiàn)的腸道細(xì)菌肺炎克雷伯菌引起的威脅生命的感染，碳青霉烯類(lèi)抗生素是最后的治療手段。對(duì)這種抗生素的耐藥性已傳播到全世界所有地區(qū)。肺炎克雷伯菌是醫(yī)院內(nèi)發(fā)生感染的一個(gè)重大病因，感染包括肺炎、血液感染、新生兒和重癥監(jiān)護(hù)室患者感染等。在有些國(guó)家，鑒于耐藥性，碳青霉烯類(lèi)抗生素對(duì)半數(shù)以上接受治療的肺炎克雷伯菌感染患者無(wú)效。氟喹諾酮類(lèi)藥物是最廣泛用于治療大腸桿菌引起的尿道感染的抗菌藥物之一，但對(duì)這種藥物的耐藥性非常廣泛。這種藥物最初在19世紀(jì)80年代開(kāi)始采用時(shí)，耐藥性幾乎為零。今天，在世界上許多地方的國(guó)家中，這種治療現(xiàn)在對(duì)半數(shù)以上的患者無(wú)效。作為淋病最后治療手段的第三代頭孢菌素，在奧地利、澳大利亞、加拿大、法國(guó)、日本、挪威、南非、斯洛文尼亞、瑞典和英國(guó)已確認(rèn)治療失敗。估計(jì)每年有1.06億人感染淋病（2008年估計(jì)數(shù)）?？股啬退幯娱L(zhǎng)了患病期并加大了死亡的危險(xiǎn)。例如，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染患者與非耐藥性感染患者相比，死亡的可能性估計(jì)要高64%。耐藥性還加大了衛(wèi)生保健的成本，因?yàn)樽≡簳r(shí)間較長(zhǎng)并需要更多的重癥監(jiān)護(hù)。

報(bào)告顯示，在應(yīng)對(duì)抗生素耐藥的重要工具方面，例如跟蹤和監(jiān)測(cè)問(wèn)題的基本系統(tǒng)，許多國(guó)家存在差距或者不具備這些工具。有些國(guó)家已采取重要步驟處理問(wèn)題，但每個(gè)國(guó)家和個(gè)人需要作出更多的努力。其它重要行動(dòng)包括首先預(yù)防發(fā)生感染，即通過(guò)改善衛(wèi)生，獲取干凈的水，在衛(wèi)生保健設(shè)施控制感染，以及接種疫苗，減少對(duì)抗生素的需要。世衛(wèi)組織還呼吁重視研制新診斷試劑、抗生素及其它工具的必要性，使衛(wèi)生保健專(zhuān)業(yè)人員領(lǐng)先于正在出現(xiàn)的耐藥性。這份報(bào)告正在發(fā)動(dòng)由世衛(wèi)組織領(lǐng)導(dǎo)的應(yīng)對(duì)耐藥性的全球努力。這將涉及制定工具和標(biāo)準(zhǔn)以及改進(jìn)全世界的協(xié)作，跟蹤耐藥性，衡量其健康和經(jīng)濟(jì)影響，并制定有針對(duì)性的解決辦法。通過(guò)以下方面，人們可幫助應(yīng)對(duì)耐藥性：只有當(dāng)醫(yī)生開(kāi)出處方時(shí)才使用抗生素；即使感覺(jué)有所好轉(zhuǎn)，也要服完處方的所有藥物；決不與其他人分享抗生素或使用以前剩下的處方藥。通過(guò)以下方面，衛(wèi)生工作者和藥劑師可幫助應(yīng)對(duì)耐藥性：加強(qiáng)預(yù)防和控制感染；只有當(dāng)確實(shí)需要時(shí)才開(kāi)出處方和發(fā)放抗生素；處方和分發(fā)的抗生素必須適用于治療的疾病。通過(guò)以下方面，決策者可幫助應(yīng)對(duì)耐藥性：加強(qiáng)對(duì)耐藥性的跟蹤和實(shí)驗(yàn)室能力；管制和促進(jìn)藥物的適當(dāng)使用。通過(guò)以下方面，決策者和制藥業(yè)可幫助應(yīng)對(duì)耐藥性：推動(dòng)創(chuàng)新以及新工具的研究和開(kāi)發(fā)；促進(jìn)所有利益攸關(guān)方之間的合作和信息共享。

病毒療法，又稱(chēng)噬菌體療法，是目前已知的解決細(xì)菌耐藥問(wèn)題的最佳選擇。噬菌體的命名是由希臘語(yǔ)詞匯“吞噬”。它是病毒的一種，專(zhuān)以細(xì)菌為宿主，跟別的病毒一樣，噬菌體只是一團(tuán)由蛋白質(zhì)外殼包裹的遺傳物質(zhì)，大部分噬菌體還長(zhǎng)有“尾巴”，用來(lái)將遺傳物質(zhì)注入宿主體內(nèi)。超過(guò)95%已知的噬菌體以雙螺旋結(jié)構(gòu)的DNA為遺傳物質(zhì)，長(zhǎng)度由5000個(gè)堿基對(duì)到5000000個(gè)堿基對(duì)不等；余下的5%以RNA為遺傳物質(zhì)。噬菌體是一種普遍存在的生物體，而且經(jīng)常都伴隨著細(xì)菌。通常在一些充滿(mǎn)細(xì)菌群落的地方，如：泥土、動(dòng)物的內(nèi)臟里，都可以找到噬菌體的蹤影。利用噬菌體對(duì)付細(xì)菌感染最大的優(yōu)點(diǎn)是具有特異性，一種噬菌體感染特定細(xì)菌類(lèi)型并殺死這種細(xì)菌。抑制正常菌群中某些有害細(xì)菌必須采用精確的方法，這正是噬菌體方法的獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)?？茖W(xué)家經(jīng)過(guò)多年的研究發(fā)現(xiàn)，尋找某一種細(xì)菌的噬菌體是相對(duì)容易的技術(shù)。另外結(jié)合最新基因工程技術(shù)，可以人工制作可感染特定目標(biāo)細(xì)菌的人工噬菌體。最近MIT合成生物學(xué)家TimothyLu團(tuán)隊(duì)使用DNA編程技術(shù)CRISPR構(gòu)建的工程噬菌體能特異性感染并殺死耐藥菌。這種噬菌體通過(guò)RNA片段導(dǎo)入存在耐藥DNA序列的目標(biāo)細(xì)菌。如果細(xì)菌含有耐藥DNA序列，RNA就可以和這種序列結(jié)合，并結(jié)合Cas9酶，切割細(xì)菌DNA，并殺死細(xì)菌。利用這種策略，將來(lái)可以制造出更具有特異性的人工噬菌體。

由于冷戰(zhàn)的歷史原因，前蘇聯(lián)的患者曾經(jīng)難以獲得西方國(guó)家開(kāi)發(fā)出的先進(jìn)抗生素。為克服這一困境，前蘇聯(lián)投入重資開(kāi)發(fā)使用細(xì)菌病毒（噬菌體）對(duì)抗細(xì)菌感染。噬菌體療法目前在俄羅斯、格魯吉亞和波蘭仍被廣泛使用。格魯吉亞格魯吉亞Eliava研究所（www.eliava-institute.org）自1923年成立以來(lái)一直在進(jìn)行人體噬菌體治療，是全世界最好的噬菌體治療機(jī)構(gòu)。格魯吉亞Eliava研究所所長(zhǎng)MziaKutateladze說(shuō)，人們對(duì)噬菌體和病毒自然產(chǎn)生恐懼心理，但在格魯吉亞，噬菌體治療已經(jīng)使用了將近一個(gè)世紀(jì)。據(jù)Kutateladze介紹，越來(lái)越多的歐洲患者到格魯吉亞來(lái)接受噬菌體治療。前往格魯吉亞治療需要滿(mǎn)足以下幾個(gè)條件：（1）患者可以自主行動(dòng)，能夠乘坐常規(guī)交通工具（飛機(jī)、出租車(chē)）；（2）能夠承受長(zhǎng)途旅行帶來(lái)的勞累，過(guò)度虛弱的患者不適合出國(guó)治療。程序：患者需要事先在國(guó)內(nèi)的醫(yī)院確定感染類(lèi)型，并將細(xì)菌寄往格魯吉亞Eliava研究所測(cè)試，如果反饋結(jié)果可行，患者即可前往治療?；颊叩竭_(dá)底格魯吉亞后將住在酒店或者前往醫(yī)院接受治療?；颊咦詈脮?huì)說(shuō)英語(yǔ)，或者有會(huì)英語(yǔ)的家屬陪同（俄語(yǔ)和格魯吉亞語(yǔ)是當(dāng)?shù)刂饕Z(yǔ)種，當(dāng)?shù)厝瞬惶珪?huì)英語(yǔ)， 但是醫(yī)生們都會(huì)英語(yǔ)）。格魯吉亞住宿、交通、餐飲都比較便宜，低于中國(guó)大部分城市的消費(fèi)價(jià)格，噬菌體藥物也十分便宜，遠(yuǎn)低于中國(guó)國(guó)內(nèi)醫(yī)院使用的新型抗生素類(lèi)藥物，因此中國(guó)人大多能夠承擔(dān)在格魯吉亞的履行和治療費(fèi)用。前往格魯吉亞單人往返機(jī)票費(fèi)用大約8000元人民幣（土耳其中轉(zhuǎn)），當(dāng)?shù)爻鲎廛?chē)每公里大約1.0元人民幣。格魯吉亞屬歐洲國(guó)家，地處山谷，環(huán)境優(yōu)美，空氣清新，冬暖夏涼，可作為修養(yǎng)之地。

面對(duì)日益嚴(yán)重的抗生素耐藥問(wèn)題，歐洲美國(guó)等國(guó)家科學(xué)家和政府也開(kāi)始認(rèn)真地考慮使用噬菌體療法對(duì)付細(xì)菌耐藥問(wèn)題。2014年3月，美國(guó)國(guó)家過(guò)敏與傳染病研究所將噬菌體療法列為應(yīng)對(duì)抗生素抗性的七大武器之一。2014年5月在波士頓召開(kāi)的美國(guó)微生物學(xué)會(huì)（ASM）學(xué)術(shù)會(huì)議上，瑞士洛桑（Lausanne）大學(xué)教授 Grégory Resch介紹了歐洲第一次使用噬菌體療法的多中心臨床研究計(jì)劃Phagoburn，受到歐盟的資助這一研究計(jì)劃，將用噬菌體治療人類(lèi)病毒感染。Phagoburn計(jì)劃的領(lǐng)導(dǎo)者之一Resch指出，監(jiān)管機(jī)構(gòu)需要想辦法監(jiān)控這種快速演化的產(chǎn)品。例如，采取與季節(jié)性流感疫苗類(lèi)似的監(jiān)管方式。歐盟為Phagoburn投入了三百八十萬(wàn)歐元，法國(guó)、比利時(shí)和荷蘭的研究者計(jì)劃在今年九月招募220名傷口受到綠膿桿菌或大腸桿菌感染的燒傷患者。這些患者將會(huì)服用Pherecydes制藥公司制備的噬菌體藥物，該公司已經(jīng)從環(huán)境中分離了超過(guò)一千種病毒，篩選了它們殺死病原菌的能力。為了降低抵抗幾率， 患者服用的藥物中含有十幾種以不同方式進(jìn)入細(xì)菌的噬菌體。如果噬菌體療法失敗，患者將接受標(biāo)準(zhǔn)的抗生素療法。現(xiàn)在研究者們都關(guān)注著Phagoburn計(jì)劃的進(jìn)展，希望這能夠?yàn)槭删w療法的臨床應(yīng)用打下基礎(chǔ)。目前，噬菌體療法的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行之中，第一例臨床安全試驗(yàn)是2005年進(jìn)行的，相關(guān)試驗(yàn)結(jié)果于2009年已經(jīng)發(fā)表出來(lái)了，結(jié)果證實(shí)了噬菌體療法的有效性和安全性，研究由Ampliphi公司進(jìn)行。

德克薩斯A&M大學(xué)的病毒學(xué)家Ryland Young指出，西方世界以前對(duì)噬菌體療法沒(méi)興趣，是因?yàn)獒t(yī)生們喜歡用廣譜的抗生素治療未知的感染。而一種噬菌體只殺死一種細(xì)菌?，F(xiàn)在研究者們意識(shí)到，需要以更精確的方式攻擊致病菌，南卡羅來(lái)納醫(yī)科大學(xué)的微生物學(xué)家Michael Schmidt說(shuō)。隨著耐藥性問(wèn)題愈演愈烈，越來(lái)越多的人認(rèn)識(shí)到，廣譜抗生素會(huì)將人體內(nèi)的有益細(xì)菌與致病菌一同清除，給耐藥菌更大的生存空間?！翱股鼐拖袷莻€(gè)大鐵錘，” Schmidt說(shuō)?！拔覀冃枰_的武器。”盡管政府已經(jīng)開(kāi)始關(guān)注噬菌體療法，但制藥公司并沒(méi)有多大的積極性，Young說(shuō)。因?yàn)槭删w療法已經(jīng)有將近一百年歷史，很難再申請(qǐng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)回收成本。 Pherecydes公司的首席執(zhí)行官Jér?me Gabard希望，開(kāi)發(fā)精確組合的噬菌體可以獲得專(zhuān)利。研究者們并不指望噬菌體療法取代抗生素，但這種療法可以幫助那些抗生素治療失敗的人?！霸诮^望之時(shí)，人們什么都會(huì)嘗試，”Schmidt說(shuō)。

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